Introduction

Il vaut la peine de prendre un moment pour passer en revue le parcours qui a mené à la mise à jour tant attendue de l’Annexe 1 du Volume 4 d’EudraLex, « Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines » [Directives relatives aux bonnes pratiques de fabrication].

En 1989 fut publiée la première édition du guide « The Rules Governing Medicinal Products in the European Union » [Règles régissant les médicaments dans l’Union Européenne] d’Eudralex, qui comptait parmi ses volumes le volume 4 « EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use » [Lignes directrices de l’UE relatives aux bonnes pratiques de fabrication (BFP) des produits médicinaux à usage humain et vétérinaire]; ce dernier comportait une annexe portant sur la fabrication des produits médicinaux stériles.

Une deuxième édition fut publiée en 1992; d’autres mises à jour et restructurations du guide suivirent.  L’Annexe 1 fut également révisée au cours des années 2000, mais aucune révision complète de l’annexe n’a été effectuée depuis le dernier numéro de révision en 2008, il y a de cela plus de 10 ans. Une refonte complète s’imposait donc depuis fort longtemps.



Pertinence de l’annexe 1 à l’extérieur de l’UE

Comme indiqué dans l’introduction des « EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use » : « L’industrie pharmaceutique de l’Union Européenne maintient des normes élevées de gestion de la qualité en ce qui a trait au développement, à la fabrication et au contrôle des médicaments… Des autorisations de fabrication sont exigées de tous les fabricants de produits pharmaceutiques de l’Union européenne, que les produits soient vendus à l’intérieur ou à l’extérieur de l’Union. »

Les fabricants de produits pharmaceutiques de l’UE, ainsi que les fabricants qui fournissent des produits à l’UE, sont donc tenus de se conformer aux BPF de l’UE.

L’Annexe 1 du Volume 4 d’EudraLex est commune aux États membres de l’UE, mais également aux autorités qui participent au Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) [Programme de coopération concernant l’inspection des produits pharmaceutiques]. En date de juin 2018, 48 pays avaient adhéré au PIC/S en tant qu’États membres.

Par conséquent, les mises à jour et les révisions apportées à l’Annexe 1 du Volume 4 d’EudraLex ont une incidence sur les normes de BPF en usage dans le monde entier et ont des répercussions importantes et d’une portée considérable.



Comment l’ébauche de l’annexe a évolué

Le signal que la publication d’une version révisée et mise à jour de la version 2008 de l’Annexe 1 était imminente fut donné par la Commission européenne en janvier 2015 par l’entremise d’un « document conceptuel ». Ce document fut suivi de plusieurs avis indiquant que des changements seraient apportés en temps voulu. 

Le 20 décembre 2017, la Commission européenne a publié une version révisée de l’Annexe 1. À la suite de cette publication, une période de consultation publique s’est déroulée du 20 décembre 2017 au 20 mars 2018. 

La version révisée tentait de prendre en compte bon nombre des progrès technologiques réalisés en matière de fabrication stérile au cours des 10 années précédentes, soit depuis la dernière mise à jour de l’annexe, en particulier en ce qui concernait les systèmes de barrières à accès restreint (Restricted Access Barrier Systems, ou « RABS »), les isolateurs et les technologies à utilisation unique. Des changements significatifs ont eu lieu dans ces domaines, mais également des mises à jour des directives sur la formation et la qualification des utilisateurs, la qualification des désinfectants pour les surfaces des salles blanches et leurs délais d’utilisation, les systèmes d’eau de traitement, les autres services utilitaires des installations et les systèmes de fabrication fermés. Les directives ICH Q9 (Gestion des risques à la qualité) et ICH Q10 (Système de qualité pharmaceutique) ont été approuvées et intégrées au document; par ailleurs, la nouvelle version encourageait expressément l’utilisation des principes de gestion des risques à la qualité et faisait référence à ceux-ci en de multiples endroits dans l’ensemble du document.



Conséquences de la mise à jour de l’Annexe 1 pour le nettoyage et la désinfection

Parmi les nombreux changements proposés par la nouvelle version de l’annexe, cet article examinera plus particulièrement l’impact du projet sur les exigences en matière de nettoyage et de désinfection, et se penchera sur la question de savoir si la dernière version (Annexe 1, version 12, février 2020) a modifié les directives de manière significative à cet égard.

Il est vrai que le contenu de la dernière version pourrait changer à nouveau après la période de consultation. Toutefois, le sens dans lequel évoluent les directives semble clair. La première version encourageait le contrôle de contamination ainsi que des mesures visant à minimiser le risque de contamination (notamment en ce qui a trait au nettoyage et à la désinfection), le tout devant être envisagé de manière holistique; ce passage a été modifié dans la version 12 et précise désormais que ces facteurs doivent être considérés dans leur ensemble, dans le cadre d’une stratégie documentée de contrôle de contamination. 

Il serait prudent que les fabricants de produits stériles comparent les changements proposés dans la nouvelle version aux procédures et aux pratiques de leurs propres sites pour déterminer si des ajustements à la stratégie de contrôle de contamination du site seront nécessaires pour maintenir leur conformité. 



Différences entre le nettoyage et la désinfection; résidus de désinfectant

Annexe 1, version 12, février 2020

« 4.36 La désinfection des salles blanches est particulièrement importante. Celles-ci doivent être soigneusement nettoyées et désinfectées conformément à un programme écrit. Pour que la désinfection soit efficace, un nettoyage préalable visant à éliminer la contamination de surface doit être effectué... Les programmes de nettoyage doivent éliminer efficacement les résidus de désinfectant. »

« 5.4 Le processus de nettoyage [de l’équipement] doit être validé afin de démontrer qu’il est en mesure de faire ce qui suit :

i. Éliminer tout résidu ou débris qui aurait une incidence négative sur l’efficacité de l’agent désinfectant utilisé.

ii. Minimiser la contamination chimique, microbienne et particulaire du produit pendant le processus et avant la désinfection. » Il est admis depuis quelque temps que les termes « nettoyage » et « désinfection » doivent être considérés comme deux termes distincts; il est souvent utile de les considérer comme deux processus bien distincts pour les salles blanches.

L’Annexe 1, appelée naguère « Assainissement », avait déjà été rebaptisée « Désinfection » et avait été développée dans la version de l’annexe publiée en 2017, indiquant qu’il s’agissait là d’un domaine à intérêt grandissant. La nature distincte de ces deux processus est désormais clairement énoncée. 

Le processus de nettoyage consiste à éliminer la saleté physique, les salissures ou les résidus de désinfectant d’une surface qui pourraient présenter un risque de contamination physique, chimique ou particulaire pour la salle blanche ou les produits qui y sont fabriqués. La présence de saleté, de salissures ou de résidus sur une surface pourrait également représenter une barrière physique empêchant un désinfectant d’entrer en contact avec une surface sur laquelle il est appliqué, ou avec les micro-organismes qui s’y trouvent, ce qui pourrait avoir une incidence sur l’efficacité du désinfectant.

Le nettoyage des grosses saletés ou salissures est généralement effectué à l’aide d'aspirateurs appropriés dotés de filtres HEPA, par essuyage humide, ou à l’aide d’une vadrouille avec de l’eau de qualité appropriée ou un détergent spécifiquement destiné aux salles blanches, conçu pour mouiller et/ou émulsionner les salissures afin d’en faciliter la dispersion et l’élimination.

En revanche, la désinfection consiste à appliquer un produit chimique ayant une activité ou un effet antimicrobien connu pendant un temps de contact bien précis afin de réduire la charge microbienne présente à un niveau acceptable.

On s’inquiète depuis quelque temps déjà des résidus de désinfectant qui persistent sur les surfaces après l’application; on compte de nombreux exemples de sociétés pharmaceutiques qui ont reçu des avertissements ou même des constats d’infraction en raison de la présence de résidus visibles dans leurs salles blanches. 

La présence de résidus visibles a souvent été considérée autrefois comme le signe qu’un processus de nettoyage et de désinfection n’est pas entièrement maîtrisé, car le processus lui-même laisse un contaminant à la surface. La nouvelle version de l’annexe va maintenant plus loin, et soulève la crainte que les résidus eux-mêmes puissent avoir des effets cachés.

Alternance et utilisation des agents de désinfection

Annexe 1, version 12, février 2020

« 4.36 La désinfection des salles blanches est particulièrement importante. Celles-ci doivent être soigneusement nettoyées et désinfectées conformément à un programme écrit. Plusieurs types d’agents désinfectants à modes d’action différents doivent être employés pour faire en sorte que leur utilisation combinée soit efficace contre toutes les bactéries et tous les champignons. La désinfection doit comporter l’utilisation périodique d'un agent sporicide. Une surveillance doit être effectuée régulièrement afin d’évaluer l’efficacité du programme de désinfection et de détecter les changements de type de flore microbienne (par exemple les organismes résistants au régime de désinfection présentement en usage). »

« 4.38 Les désinfectants et les détergents utilisés dans les zones de catégorie A et les espaces de catégorie B doivent être stériles avant leur utilisation; il se peut également que les désinfectants utilisés dans les zones de catégories C et D doivent être stériles. Lorsque les désinfectants et les détergents sont préparés par le fabricant de produit stérile, ils doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter toute contamination microbienne. Les produits dilués doivent être conservés dans des récipients préalablement nettoyés et ne doivent être conservés que pendant des périodes prédéfinies. Si les désinfectants et les détergents sont fournis « prêts à l'emploi », les résultats des certificats d’analyse ou de conformité peuvent être acceptés, sous réserve de la réussite de la qualification appropriée pour le fournisseur. »



Les désinfectants se répartissent généralement en deux catégories : les désinfectants à large spectre, et les sporicides (produits chimiques oxydants et habituellement plus corrosifs, capables de pénétrer et de tuer les endospores bactériennes). 

Bien que faire alterner un désinfectant à large spectre avec un sporicide « conformément à un programme écrit » (c’est-à-dire qu’il ne faut pas utiliser de sporicides uniquement de manière réactive) demeure une exigence, la version 12 de la nouvelle annexe publiée en février 2020 est légèrement différente. Celle-ci semble maintenant suggérer l’utilisation de deux désinfectants différents (possiblement à large spectre) ayant des modes d’action différents, combinée à l’utilisation périodique d’un agent sporicide, mais cela reste à clarifier.

Bien que cette pratique soit parfois employée, il semble peu utile de faire alterner deux désinfectants à large spectre qui agissent sur un spectre d’organismes similaire. Le fait d’utiliser deux désinfectants à large spectre qui doivent être employés en alternance peut également accroître la complexité des procédures d’exploitation normalisées et des autres procédures, et augmenter le fardeau que représente la validation et le contrôle des matériaux sur le site. 

Fait peut-être décevant, la version 12 de l’annexe continue de faire référence à des organismes « résistants » au régime de désinfection. Le concept de résistance acquise survenant sur un site (par opposition à la résistance innée) est un sujet de controverse depuis des années, bien qu’on dispose de peu de preuves de ce phénomène. 

S’assurer que les désinfectants sont efficaces contre la flore microbienne en présence, en plus de passer régulièrement en revue l’efficacité des désinfectants utilisés ainsi que les types d’organismes en présence, est une approche sensée. Tel est le but de l’utilisation périodique d’un sporicide : s’assurer que les désinfectants employés en alternance englobent un spectre complet d’efficacité, y compris contre les endospores bactériennes. 

L’exigence selon laquelle les désinfectants et les détergents utilisés dans les zones de catégorie A et les espaces de catégorie B (appelés zones de catégories A et B dans l’Annexe 1 de 2008 et dans la version de 2017) doivent être stériles avant d’être utilisés, et selon laquelle les solutions doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter toute contamination microbienne, demeure en vigueur.

Fait intéressant, la version 12 de l’Annexe 1 souligne qu’il se peut que les désinfectants utilisés dans les zones de catégories C et D doivent également être stériles. Cela indique encore une fois qu’il faut se conformer aux principes de gestion des risques à la qualité. L’utilisation de produits stériles dans des zones de catégorie inférieure ne doit pas être écartée si un contaminant présent dans un désinfectant pourrait avoir une incidence négative sur une zone de production et/ou les produits qui y sont fabriqués. 

Préparation à l’interne de désinfectant à partir de concentrés

Annexe 1, version 12, février 2020

« 4.38 ...Lorsque les désinfectants et les détergents sont préparés par le fabricant de produit stérile, ils doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter toute contamination microbienne. Les produits dilués doivent être conservés dans des récipients préalablement nettoyés et ne doivent être conservés que pendant des périodes prédéfinies. Si les désinfectants et les détergents sont fournis « prêts à l'emploi », les résultats des certificats d’analyse ou de conformité peuvent être acceptés, sous réserve de la réussite de la qualification appropriée pour le fournisseur. »

Les désinfectants en version concentrée sont utilisés depuis longtemps et sont considérés par beaucoup comme un moyen pratique et rentable de produire de grands volumes de désinfectant à utiliser. Cependant, la version de l’Annexe 1 publiée en 2017 indiquait clairement que les procédés de filtration faisaient l’objet d’un nombre croissant de préoccupations, notamment en ce qui concerne la minimisation du nombre de manipulations aseptiques (y compris les connexions aseptiques non intrinsèques), les conditions du procédé de filtration, les tests d'intégrité des filtres, la validation avant et après l’utilisation, les pressions des filtres en cours d’utilisation, la rétention bactérienne et la gestion des filtres; tous ces facteurs ont un impact sur les désinfectants qui sont préparés et filtrés dans des zones stériles.

À l’origine, la version de l’Annexe 1 de 2017 exigeait qu’un échantillon d’eau provenant du « pire endroit possible » soit prélevé chaque fois que le système était utilisé à des fins de fabrication ou de procédés de fabrication. Cette exigence a été considérablement assouplie dans la version 12 de l’annexe.

Malgré les exigences réduites de la dernière version en matière d’analyse de l'eau, les utilisateurs finaux doivent toujours prendre en considération le coût total de la préparation des désinfectants à partir de concentrés, compte tenu de la surveillance accrue à laquelle leurs procédés de préparation et de filtration seront soumis. La formation, la documentation et la surveillance supplémentaires requises pour le procédé doivent également être prises en compte.

Validation de l’efficacité et des délais d’utilisation des désinfectants

Annexe 1, version 12, février 2020

 « 4.37 Le procédé de désinfection doit être validé. Les études de validation doivent démontrer l’adéquation et l’efficacité des désinfectants pour la manière exacte dont ils sont utilisés, et doivent apporter des preuves à l’appui des délais d’utilisation des solutions préparées. »

« 4.38 Les produits dilués doivent être conservés dans des récipients préalablement nettoyés et ne doivent être conservés que pendant des périodes prédéfinies. Si les désinfectants et les détergents sont fournis « prêts à l'emploi », les résultats des certificats d’analyse ou de conformité peuvent être acceptés, sous réserve de la réussite de la qualification appropriée pour le fournisseur. »

L’annexe précise clairement que l’efficacité des désinfectants doit être validée, et que le processus de validation doit être représentatif de la manière exacte dont ceux-ci sont utilisés. Cela met l’accent sur le fait que les utilisateurs de désinfectants doivent examiner attentivement les temps de contact, les matériaux de surface et la méthodologie utilisée pour valider les désinfectants. 

L’annexe exige également de faire la preuve du délai d’utilisation (le temps de conservation maximal) d’une solution désinfectante au moyen de la validation. Cela pourrait prendre la forme d’une étude de validation pour déterminer la durée pendant laquelle un concentré ou une dilution préparée à partir d’un concentré reste efficace, stable et non contaminé(e) après ouverture. Cela pourrait représenter une charge de travail encore plus importante pour les utilisateurs qui préparent des produits détergents ou désinfectants à partir de concentrés au lieu d’utiliser des produits prêts à l’emploi. Sur ce point, la nouvelle version de l’annexe reconnaît que les certificats d’analyse ou de conformité des fournisseurs approuvés peuvent être suffisants, éliminant ainsi la nécessité d’une validation.

Conclusion :

La version révisée 12 de l’Annexe 1 publiée en février 2020 conserve en grande partie les orientations de la version de 2017 en ce qui a trait aux directives en matière de nettoyage et de désinfection en tant que partie intégrante d’une stratégie de contrôle de contamination. 

Voici certains des principaux points saillants de la version de 2017 et de la dernière version (v. 12) :

• L’annexe a soulevé la crainte que les résidus puissent avoir des effets cachés.


• L’annexe laisse entendre que l’utilisation de deux désinfectants à large spectre différents ayant des modes d’action différents, combinée à l’utilisation périodique d’un agent sporicide, est nécessaire ou désirable. 


• L’exigence selon laquelle les désinfectants et les détergents utilisés dans les zones de catégorie A et les espaces de catégorie B doivent être stériles avant d’être utilisés demeure en vigueur.


• L’utilisation potentielle de désinfectants stériles dans les salles blanches de catégories C et D, conformément aux principes de la gestion du risque à la qualité.


• Le processus de validation de l’efficacité des désinfectants doit être représentatif de la manière exacte dont ceux-ci sont utilisés. 


• Il faut également faire la preuve du délai d’utilisation (le temps de conservation maximal) au moyen de la validation lorsque les désinfectants sont préparés à l’interne. 

La version finale de l’annexe contiendra forcément encore des passages laissant place à l’interprétation, et ne pourra bien sûr jamais être un guide parfait pour tous les lecteurs. D’autres consultations publiques sont en cours auprès de plusieurs groupes industriels et d’organismes intéressés qui sont prêts à fournir des commentaires supplémentaires, à suggérer des clarifications et à proposer des amendements au rapporteur.

On espère que cette période de consultation plus courte, à laquelle prennent part des groupes et des organismes plus ciblés, permettra la publication d’une version finale de l’Annexe 1 en 2020.