Qu'est-ce qu'une stratégie de contrôle de contamination?

Les personnes qui connaissent bien les réglementations de l'UE savent qu'elles sont accompagnées d'un glossaire. Quand les mots « stratégie de contrôle de contamination » sont regroupés, on pourrait croire que le glossaire est la section à consulter pour obtenir une définition claire de ce terme.

Dans la version précédente de l'Annexe 1, parue en 2017, la stratégie de contrôle de contamination était mentionnée et mise en contexte, mais ne faisait pas partie du glossaire. Depuis, elle a été ajoutée à la version actuelle (12). Mais pourquoi?

Est-ce important? Qu'est-ce que cela peut nous révéler? Ces termes judicieusement regroupés nous donnent des directives claires sur la marche à suivre. La section d'orientation de l'Annexe (1) et la section principale (2) de la version de l'Annexe 2017, et maintenant la version 2020 v.12, donnent des détails utiles sur les raisons pour lesquelles il faut avoir mis en place une stratégie de contrôle de contamination. Essentiellement, il s'agit d'un processus cyclique conçu pour inciter les fabricants à repérer, à évaluer et à contrôler les risques de contamination de la qualité de leur produit pour éventuellement protéger l'utilisateur final.

Pourquoi ce critère a-t-il été ajouté à la version de l'Annexe? Il suffit de jeter un coup d'œil à la plus récente liste de rappels de médicaments, de citations réglementaires ou même de décès causés par la contamination de produits stériles pour comprendre que ce problème est bien réel et présent. L'industrie pharmaceutique est familière avec la multitude de causes et de conséquences de la contamination, mais un aperçu à long terme pourrait donner l'impression que les fabricants ne sont pas en mesure d'empêcher ces problèmes de se produire de nouveau.

Les réglementations et les règles de bonne pratique de fabrication actuelles sont mises à jour lorsque de meilleures pratiques sont trouvées, lorsque les percées technologiques entraînent des changements ou même lorsque des erreurs ont été commises. La psychologie humaine semble échouer à prévoir lorsqu'une situation pourrait mal tourner. Le cerveau est fondamentalement conçu pour créer des habitudes et peut devenir aveugle aux signes. Il est probable que les êtres humains apprennent mieux par essais et erreurs. Malheureusement, ce mode d'apprentissage est loin d'être sécuritaire en ce qui concerne les produits stériles.

L'ajout de bonnes stratégies de contrôle de contamination a donc été cruciale pour la version de l'Annexe 2017 et a eu un impact encore plus important sur la version 2020 v.12.

Examen de la version de l'Annexe v.12 2020

Tout au long de la version de l'Annexe v.12, des stratégies de contrôle de contamination sur place ont été recommandées pour certains secteurs.

Le principe de la Section 2 vous informe qu'une stratégie de contrôle de contamination fonctionnelle pourra servir de « vérification de santé » pour vos fonctions de contrôle et de surveillance. Elle informe le lecteur que la collecte de données sur l'état des activités de fabrication n'est pas suffisante et qu'il faut plutôt évaluer ces données et observer des tendances pouvant indiquer l'émergence d'une perte de contrôle et, plus important encore, empêcher un tel phénomène de se produire.

Les lignes 67-68 du texte de cette version indiquent qu'il faut intégrer ces données de tendances à la stratégie de contrôle de contamination sur place afin d'en faire un document vivant qui s'adapte aux changements du site et qui pourrait devenir un document principal expliquant comment les responsables minimisent les risques pouvant nuire à la qualité du produit. La section 2.6 a été ajoutée pour veiller davantage à ce que le site adopte une approche basée sur le cycle de vie de la stratégie de contrôle de contamination en plus d'y ajouter des mesures d'atténuation des risques pour éviter la contamination.

Les lignes 75-117 expliquent en détails les quatorze secteurs en question (incorrectement numérotés de i à xv, puisque iii est manquant dans la version), abordant essentiellement tous les aspects des activités de fabrication. Cela n'est pas surprenant, étant donné qu'une stratégie à l'échelle de l'emplacement doit tenir compte de tous les facteurs possibles. Cette section mentionne également les mesures de qualité existantes du site et les écarts de signalement dans la rétroaction de la stratégie de contrôle de contamination.

Quand une situation tourne mal, les responsables du site doivent être en mesure d'éviter que la situation se reproduise (plans de mesures correctives) et ajuster le profil de risque en conséquence dans la stratégie de contrôle de contamination. La conclusion de cette section rappelle aux responsables de sites de reconnaître que, pour qu'un produit demeure stérile, la stérilisation finale et les tests de stérilité ne sont pas les seuls éléments à considérer (Section 2.7).

Le test de stérilité est un test sans pertinence sur le plan statistique. Au mieux, il peut uniquement détecter la contamination grossière.

La section 3, système de qualité pharmaceutique, mentionne brièvement la stratégie de contrôle de contamination (section 3.1, partie iv) en soulignant qu'un processus de gestion des risques du site doit être utilisé pour créer et maintenir la stratégie de contrôle de contamination.

L'intitulé 4.3 de la section 4 explique le besoin de contrôler les interventions humaines dans un système de barrières à accès restreint. Cette explication est tout à fait logique, puisque les humains sont la principale source de contamination microbienne dans une salle blanche. Cette section oblige les responsables d'un site à évaluer les interventions et à les éliminer, si possible. Lorsque les interventions ne peuvent être évitées, en régissant ces dernières par une stratégie de contrôle de contamination, les responsables d'un site peuvent prouver qu'ils ont réfléchi à ces activités représentant potentiellement un risque élevé.

La section 4.12 demande d'envisager d'utiliser des vestiaires d'entrée et de sortie séparés pour le personnel en cas de risques élevés de contamination croisée. La décision d'utiliser un ou plusieurs vestiaires est encore une fois motivée par la stratégie de contrôle de contamination et se base sur les risques. Les directives mentionnent ensuite que les articles non systématiques requis dans les salles blanches doivent faire l'objet d'une évaluation des risques particulières et que toutes les mesures d'atténuation des risques soient basées sur cette évaluation. La méthode de transfert des articles non systématiques, normalement par l'entremise de la désinfection, doit être documentée conformément à la stratégie de contrôle de contamination.

Un autre point important oblige les responsables des sites à effectuer le nettoyage ET la désinfection dans le cadre du processus de transfert de matériel. Comme la désinfection n'est pas efficace sur une surface sale, le nettoyage doit obligatoirement être effectué en premier. Cette procédure est plus appropriée pour les articles non systématiques, puisque les articles utilisés régulièrement sont habituellement recouverts d'un emballage triple et stérilisés au préalable.

La section 4.16 s'ajoute à la version qui reliait la stratégie de contrôle de contamination à un autre paramètre. Les responsables d'un site sont tenus de documenter les routines de contrôle de pression, soit auprès des isolateurs ou directement dans les salles blanches, en vertu de la stratégie de contrôle de contamination.

Les pressions différentielles et les paramètres des alarmes doivent être justifiés et documentés dans la stratégie de contrôle de contamination.

La section 4.32 de l'Annexe précise la plage des vitesses de l'air pour le débit unidirectionnel requis pour la fabrication de routine.

La stratégie de contrôle de contamination entre en jeu lorsque des vitesses de l'air supérieures ou inférieures à la plage précisée doivent être utilisées et justifiées. Le tableau 3 de cette section est conforme à ces facteurs à considérer en matière de vitesse de l'air. Toutefois, un astérisque indique une mention contre le test de vélocité de l'air requis pour les grades B-D. La note en bas de page du tableau indique que, selon la stratégie de contrôle de contamination, il est possible d'effectuer ce test lorsqu'il existe un risque particulier pour la qualité du produit dans cette pièce ou dans ce secteur donné. Il est clairement mentionné que ce test est obligatoire pour les zones de remplissage (p. ex., lors du remplissage de produits stérilisés dans le conditionnement définitif) et pour les systèmes de barrières à accès restreint de grade A.

Il est vrai que les isolateurs sont souvent mentionnés dans l'Annexe et dans les exigences de la stratégie de contrôle de contamination, puisqu'un mauvais fonctionnement de ces derniers pourrait présenter d'importants risques microbiologiques. La section 4.22 exige que les méthodes de nettoyage, de désinfection ou de décontamination d'un isolateur soient évaluées dans le cadre de la stratégie de contrôle de contamination. Elle s'applique également, par l'entremise de l'évaluation des risques documentée dans le cadre de la stratégie de contrôle de contamination, à la salle blanche dans laquelle se trouve l'isolateur. Plus les risques associés à l'activité de l'isolateur sont importants, plus le grade de la salle blanche doit être élevé.

Les gants immobilisés représentent une faiblesse connue des systèmes d'isolateur et des systèmes de barrières à accès restreint. Si ces derniers sont endommagés, la barrière entre les humains et la zone critique est rompue. Des équipements de différentes sensibilités peuvent être utilisés pour faciliter la détection de fuites causées par les gants. Toutefois, les exigences de la stratégie de contrôle de contamination ne mentionnent pas particulièrement la fréquence des tests ni la sensibilité. En vertu de l'Annexe, les responsables d'un site doivent tenir compte de la fréquence de changement des gants.

Dans la section 5 réservée à l'équipement, la partie 5.1 mentionne que la qualification de l'équipement doit être gardée à jour. Si l'équipement commence à déroger des points validés, le risque de contamination sera certainement plus grand. Dans un tel cas, l'approche du « cycle de vie de la validation », qui fait partie intégrante du système de gestion de la qualité, est influencée et affectée par une stratégie de contrôle de contamination.

La section 6, réservée aux services publics, englobe les systèmes d'aspiration et de refroidissement. Les directives consistent à effectuer une évaluation des risques pour ces systèmes essentiels afin de déterminer si des interventions obligatoires peuvent être bénéfiques et pour s'assurer que tous les risques subséquents sont atténués. La section 6.23 mentionne une exigence de nettoyage et de désinfection pour les systèmes d'aspiration et de refroidissement. Toutefois, on peut aussi lire que les critères pour ces procédures doivent être déterminés par une évaluation des risques dans le cadre de la stratégie de contrôle de contamination. Cette précision a rendu cette exigence plus facile à comprendre.

Dans la section 7, concernant le personnel, la partie 7.10 a été mise à jour à la suite des changements apportés à l'approche technologique de la gestion des salles blanches. Comme les systèmes en papier sont remplacés par des systèmes électroniques, des appareils portatifs sont de plus en plus utilisés dans les environnements de salle blanche. Toutefois, les appareils ne sont pas tous assez robustes pour être autorisés dans une salle blanche. Cette nouvelle section autorise ces appareils, à condition qu'ils soient fournis par l'entreprise uniquement pour être utilisés dans les salles blanches et qu'ils puissent subir un processus de nettoyage et de désinfection afin d'être transférés dans une salle blanche. L'utilisation et la désinfection de ces articles doivent être documentées dans le cadre de la stratégie de contrôle de contamination.

La partie iv 7.14 fort utile de la section 7, concernant le personnel, donne des instructions précises sur le moment où des gants doivent être portés dans les secteurs de grade D. Ces derniers doivent être portés en cas de risque défini de contamination pour le produit ou le processus. Ces directives sont utiles puisqu'il existe de nombreux débats sur le moment où il faut porter des gants dans les secteurs de plus faible grade. La section 8, nouvellement intitulée Production et technologies spécifiques, qui a premièrement fait son apparition dans la version 2017 de l'Annexe, a été révisée pour la version 2020 v.12. Le paragraphe 8.8, sous le sous-titre Préparation aseptique, explique particulièrement bien la philosophie derrière la stratégie de contrôle de contamination et peut s'appliquer au reste du texte de l'Annexe. Il mérite d'être cité en entier :

« 8.8 Le processus d'asepsie doit être clairement défini. Les risques associés au processus d'asepsie et toutes les exigences qui y sont associées doivent être clairement identifiés, évalués et contrôlés adéquatement. La stratégie de contrôle de contamination du site définit clairement les critères d'acceptation de ces contrôles, les exigences de surveillance et la vérification de leur efficacité. Les méthodes et les procédures visant à contrôler ces risques doivent être décrites et mises en place. Les risques résiduels acceptés doivent être formellement documentés. »

La section 8.9 contient d'autres conseils utiles sur l'ensemble de cette section en particulier. Elle mentionne que l'évaluation des risques ne se termine pas avec la filtration stérile, mais qu'elle s'applique également à la préparation de l'environnement aseptique et à toutes les étapes de transformation, jusqu'à ce que le produit soit scellé dans son emballage final.

La section 8.82 conseille d'utiliser une double filtration lors de la stérilisation du filtre terminal. Naturellement, la décision d'utiliser la filtration plutôt que d'autres formes de stérilisation et d'utiliser 1 ou 2 filtres en ligne doit être mentionnée dans la stratégie de contrôle de contamination.

Les filtres et la stratégie de contrôle de contamination sont mentionnés de nouveau dans cette section en lien avec la fabrication mobile (à partir de 8.96). Le remplissage continu ou mobile à l'aide de filtres, que ce soit pour le produit ou pour des services publics comme le gaz, implique des risques différents de ceux associés à la fabrication par lots. À ce titre, le remplissage mobile et les risques qui y sont associés, y compris les risques associés à la filtration, doivent être documentés dans la stratégie de contrôle de contamination. Le lecteur doit lire des points i. à iv. de la section 8.84 pour connaître des éléments utiles qui doivent être pris en considération.

Lorsque la technologie Blow-Fill-Seal (BFS) est abordée dans une sous-section de la section 8, on explique que les risques associés au processus BFS pour le produit donné doivent être pris en considération (sous forme d'évaluation des risques). Ces mesures sont réitérées dans la section 8.107, dans laquelle la conception, le contrôle et l'entretien de l'entreposage, de l'échantillonnage et des systèmes de distribution des polymères ainsi que la capacité du système d'extrusion doivent donner une assurance de stérilité appropriée pour le contenant moulé (constituant le contenant final). De plus, les risques de source de contamination possible doivent être évalués. Ces mesures s'ajoutent à la surveillance de la machine de remplissage.

La section 8 comprend ensuite une sous-section sur la lyophilisation (cryodessiccation). Cette section mentionne également que tous les risques associés à ce processus doivent être documentés dans la stratégie de contrôle de contamination du site. De plus, la prévention de la contamination microbiologique et particulaire est désignée comme étant un important facteur à considérer pour ce processus. La section 8.112 indique également que le processus de stérilisation par lots doit être conçu en fonction des risques et documenté dans la stratégie de contrôle de contamination du site.

Les sous-sections suivantes abordent les systèmes fermés et les systèmes à usage unique, qui représentent de plus faibles risques de contamination externe par rapport aux systèmes de fabrication ouverts traditionnels. Ces systèmes atténuent les risques connus associés au remplissage ouvert, que ce soit par le biais d'une conception intentionnelle ou d'une conséquence « involontaire » de la technologie. Ces risques, incluant certains risques spécifiques associés aux systèmes à usage unique et à l'atténuation de ces derniers, doivent être ajoutés à la stratégie de contrôle de contamination du site. La section 8.19 aborde la principale faiblesse d'un système fermé, qui est un risque associé aux connexions aseptiques. La section 8.122, concernant les systèmes à usage unique, donne des conseils au sujet des risques particuliers de cette technologie et sur la façon de les évaluer dans le cadre de la stratégie de contrôle de contamination.

La section 9, concernant la surveillance des processus et des environnements viables et non viables, contient le paragraphe « général » de la sous-section 9.1, qui indique que la stratégie de contrôle de contamination a pour objectif d'éviter ou de minimiser les risques de contamination microbiologique et particulaire. Il s'agit d'une répétition du texte inscrit précédemment dans le document, mais cela permet de renforcer la pertinence de la stratégie de contrôle de contamination.

La surveillance environnementale doit constituer une partie importante du système de surveillance pour démontrer le degré de contrôle des risques identifiés dans la stratégie de contrôle de contamination. Plutôt que de se concentrer sur les résultats individuels, l'outil de tendances plus puissant doit être utilisé pour vérifier périodiquement les évaluations de risques pendant l'utilisation afin de déterminer si elles doivent être effectuées de nouveau (paragraphe 9.4).

Cette sous-section explique également une partie du travail physique et des analyses qui peuvent être effectués (excluant les échantillons de surveillance environnementale) afin d'appuyer l'évaluation des risques en cours. Quand le travail initial a été effectué pour déterminer l'importance des risques et des contrôles, l'Annexe recommande d'exploiter ces données davantage. Ce paragraphe souligne l'importance de ne pas seulement effectuer la surveillance environnementale dans le cadre d'un processus de surveillance par lots, mais aussi de l'utiliser pour déterminer l'efficacité des autres mesures de contrôle en salle blanche, comme la désinfection de la salle blanche. Malheureusement, chez les sites bien établis, le processus de désinfection de salle blanche est rarement évalué ou examiné minutieusement; seuls les résultats de la surveillance environnementale du site sont habituellement utilisés pour justifier l'efficacité du processus. Toutefois, un mauvais choix de désinfectant ou une piètre désinfection des surfaces peut accroître les degrés de contamination.

Le tableau 6 du chapitre « Général » contient les limites concernant les particules atmosphériques non viables. Il regroupe les limites universellement acceptées de 0.5 μm/m3 et les limites plus controversées de 5,0 μm/m3.

La remarque 2 de ce tableau fournit des arguments scientifiques expliquant pourquoi il est toujours intéressant de documenter et d'établir une tendance des données de 5,0 μm/m3, en faisant référence encore une fois à la stratégie de contrôle de contamination du site. En termes simples, l'idée de surveiller et d'établir une tendance de ces plus grosses particules, c'est de trouver une preuve de tendance négative pour le secteur. Un équipement qui devient usé et qui commence à libérer un plus grand nombre de particules non viables en est un bon exemple. Ces particules se perdent dans le bruit de fond élevé à 0,5, mais elles peuvent être plus faciles à détecter avec des particules plus grosses. Peu importe ce que vous pensez du principe de 5 microns, il est là pour rester, du moins dans cette version.

Le paragraphe 9.20 explique comment un site doit évaluer les risques de ne pas être en mesure de recueillir certains échantillons de surveillance environnementale attendus.

(« Au cas où des contaminants présents en raison du processus impliqué pourraient potentiellement endommager le compteur de particules ou présenter un danger, comme des organismes vivants, des produits en poudre et un risque d'irradiation »).

Comme le défaut d'effectuer la surveillance pourrait être considéré comme étant un danger critique, il s'agit clairement d'un risque qui doit être atténué.

Le paragraphe 9.24 aborde le rendement des échantillons au sein des zones cruciales. En termes simples, ces techniques d'échantillonnage ne doivent pas avoir un effet adverse sur le processus de fabrication. Ces méthodes doivent être évaluées et documentées dans la stratégie de contrôle de contamination. Le paragraphe explique les situations où le défaut de prélever des échantillons représente un plus faible risque que l'échantillonnage. Pour être absolument honnête, je crois que la surveillance environnementale est un outil très puissant lorsqu'elle est effectuée correctement, mais, dans certains cas, ses risques sont plus importants que ses avantages.

En poursuivant sur le thème de la surveillance environnementale et des risques, le paragraphe 9.33 indique que la surveillance du personnel doit être motivée par une justification scientifique. Selon moi, il s'agit d'une « approche basée sur les risques » plutôt que d'une « approche générique ».

Par exemple, un processus impliquant une surveillance effectuée après chaque intervention essentielle peut être plus pertinente qu'une surveillance effectuée uniquement à la sortie, peu importe le nombre d'interventions. La fréquence de la surveillance pour chaque scénario doit encore une fois être justifiée par la stratégie de contrôle de contamination.

La dernière partie à mentionner la stratégie de contrôle de contamination pour un site de la section 9 est le paragraphe 9.37, partie xii. On y retrouve une exigence stipulant que les activités au début et à la fin du remplissage mobile (qui diffèrent souvent des activités de routine et qui représentent potentiellement un risque plus élevé) doivent être accompagnées de mesures telles qu'une simulation de processus aseptique.

Conclusion

Une stratégie de contrôle de contamination conçue et mise en œuvre adéquatement devrait aider les responsables d'un site à réduire les risques de défauts de qualité du produit. Selon cette évaluation, il ne semble pas y avoir de nouvelles activités associées au processus, excepté l'élaboration d'un ou de plusieurs documents pour la stratégie. Fondamentalement, une stratégie de contrôle de contamination bien conçue permettra de démontrer à un inspecteur ou à un vérificateur régulier que les responsables du site sont conscients des risques particuliers pour les produits et de la façon de les atténuer.

La capacité des responsables d'un site à faire la démonstration d'une telle prise de conscience des problèmes potentiels est très utile pour prouver que l'entité compétente est conforme aux règles de bonne pratique de fabrication.