Introduction

Alors que le panorama des normes réglementaires évolue, la validation du nettoyage est un élément clé du maintien de la qualité des produits et de la sécurité des patients au sein de l'industrie pharmaceutique. Le passage à une approche basée sur le risque nécessite une compréhension approfondie et une mise en œuvre au moyen de méthodologies robustes et de critères précis. Dans cet article, nous décortiquerons les pièges les plus courants dans l'établissement de programmes efficaces de validation du nettoyage basés sur le risque et nous fournirons également des conseils pour naviguer dans les complexités de la fixation des limites.

Erreur majeure dans la validation du nettoyage : Fixer des seuils limites inappropriés

Une erreur fréquente dans le domaine de la validation du nettoyage est la fixation inappropriée des seuils limites, souvent due à des interprétations superficielles ou à l'utilisation de mesures obsolètes. Les limites d'exposition basées sur la santé (HBEL) permettent de s'assurer que la contamination ne compromet pas la sécurité des patients et constituent donc un très bon outil pour identifier le risque, mais elles ne sont pas bien adaptées pour fixer des limites de nettoyage pour les détergents. Le calcul ou l'application erronés de ces limites peuvent conduire à des protocoles de nettoyage insuffisants qui ne permettent pas d'atténuer les risques de manière adéquate.

• L'avènement des HBELs avant l'annexe 15 et les directives ASTM
  Avant même la publication de l'annexe 15 en Europe, les fondements des HBEL étaient posés, parallèlement aux avancées des documents de directive de l'ASTM et de la directive sur la fabrication des produits pharmaceutiques basée sur le risque 2010, avec son concept ADE, qui émergeait en Amérique du Nord. Ces développements signifient une compréhension holistique du processus de nettoyage, au-delà de la simple application d'un nombre statique comme limite.
• Mauvaise interprétation des approches basées sur les risques
  Contrairement aux pratiques dépendant de critères fixes, telles que les calculs basés sur les 10 PPM ou les calculs basés sur la DL50, l'approche basée sur le risque préconise une évaluation complète des produits chimiques, des agents de nettoyage et des résidus de produits concernés. Lors de la fixation des limites, il ne s'agit pas seulement de respecter une valeur dérivée, mais de veiller à ce que les seuils de sécurité ne soient jamais dépassés dans la pratique.
  
  Par exemple, l'identification d'un niveau de résidus de 20 milligrammes comme exposition quotidienne acceptable sur les équipements n'est pas conçue comme un objectif pour les analyses de routine, mais plutôt comme un plafond à ne pas approcher. Une gestion efficace des risques exige que les opérations soient contrôlées pour rester nettement en dessous de ce plafond afin d'éviter tout impact potentiel sur les patients.

Des limites basées sur les doses aux limites d'exposition basées sur la santé

La transition de l'industrie d'une approximation basée sur le dosage, qui gravite autour de la toxicité réelle ou aiguë mise en évidence par des mesures telles que la DL50, à des limites d'exposition basées sur la santé témoigne d'un progrès dans les protocoles de sécurité. Les limitations basées sur le dosage partent du principe qu'un effet s'est produit, puis appliquent des facteurs de sécurité pour représenter une limite inférieure acceptable.

À l'inverse, les limites d'exposition fondées sur la santé dépendent de l'absence d'effets indésirables lors des essais sur les organismes, des facteurs de sécurité supplémentaires étant appliqués aux niveaux « sans effet » afin de garantir la sécurité humaine. Cette méthodologie présente une position plus conservatrice et préventive, qui reflète l'état d'esprit préventif des pratiques contemporaines de validation du nettoyage basées sur le risque.

Recommandations concernant les pratiques actuelles en matière de fixation des limites

• Abandonner les mesures dépassées : Les entreprises devraient progressivement abandonner les limites de dosage fondées sur la toxicité aiguë et passer à des limites d'exposition basées sur la santé.
• Mettre en place des limites conservatrices basées sur la santé : Établir des limites qui prévoient des zones tampons suffisantes pour atténuer les variations inattendues des niveaux de contamination et pour déclencher des actions préventives avant d'atteindre les seuils critiques.
• Utiliser les données historiques avec précaution : Lorsque les nouveaux HBEL dépassent les limites historiques, conserver ces dernières comme niveaux d'alerte de référence afin de garantir des marges de sécurité constantes.
• Efforts éducatifs continus : Investir dans l'éducation de toutes les parties prenantes sur la dynamique et l'importance des HBEL afin de créer une meilleure compréhension de leur application.
• Préparation aux inspections réglementaires : Veiller à ce que les procédures de validation du nettoyage, la documentation et les justifications de la fixation des limites soient conformes aux directives actuelles d'organismes respectés tels que l'Agence européenne des médicaments, l'ASTM et l'ISPE, afin de renforcer la position de l'organisation en cas d'inspection.

Conclusion

L'adoption d'une approche basée sur le risque pour la validation du nettoyage repose sur l'application des HBEL, remplaçant les critères de dose obsolètes par un modèle centré sur la sécurité. Alors que nous naviguons dans les nuances des attentes réglementaires et que nous nous efforçons d'atteindre l'excellence dans la fabrication de produits pharmaceutiques, il incombe aux professionnels de la validation du nettoyage d'affiner continuellement leurs stratégies, en veillant à l'exhaustivité de l'évaluation des risques.