Figure 1 : Exemple de calcul des limites pour la fabrication de doses solides orale (toutes les figures sont fournies par l’auteur).

Cet article a été initialement publié dans le numéro 6/2025 de la revue Pharmind.
Reproduit ici avec l'autorisation de l'éditeur.

Résumé

Une validation efficace du nettoyage est un élément essentiel pour réussir les inspections réglementaires dans l'industrie pharmaceutique. L’élaboration et le maintien d’un programme de validation du nettoyage qui répond à toutes les exigences réglementaires constituent un défi constant. Un programme solide comprend des stratégies portant sur l’élaboration des procédés de nettoyage, la sélection de produits représentatifs, le regroupement des équipements, la formation des opérateurs, les méthodes analytiques et l’échantillonnage analytique, ainsi que les critères d’acceptation et la fixation des limites pour la validation du nettoyage. Cet article examine la préparation requise pour transférer les activités de validation du nettoyage vers une plateforme numérique. Le traitement numérique des données présente plusieurs avantages et l'auteur souhaite en présenter certains aspects clés, notamment dans le contexte de la transformation numérique dans l'industrie pharmaceutique. Plus encore, l’objectif de la transformation numérique pourrait être d’obtenir une décision plus rapide quant à la possibilité de mettre en œuvre de nouvelles formulations sur site, ou de déterminer si elles constituent un nouveau cas critique. Cet aspect sera également abordé.

Introduction

La numérisation a fait l'objet d'un nombre important d'articles et de publications au sein de l'industrie pharmaceutique au cours des dernières années. Cet article examine les discussions en cours autour de la numérisation et se concentre sur des aspects spécifiques liés aux procédés de nettoyage, à leur documentation et à leur optimisation.

L’objectif est de mettre en évidence les avantages potentiels et de souligner les bénéfices obtenus lors de la transition des systèmes traditionnels basés sur le papier vers un environnement où ces procédés sont pris en charge par des solutions numériques validées.

Par cet article, l’auteur souhaite sensibiliser le lecteur à la prédominance des protocoles manuels et papier au sein de l’industrie pharmaceutique. Très souvent, il y a un manque de dialogue entre les parties prenantes concernées et les équipes interfonctionnelles en ce qui concerne la numérisation de ces procédés. Au cours des discussions, on peut constater que de nombreux professionnels de l’industrie pharmaceutique considèrent encore que les solutions papier sont efficaces et performantes telles quelles. L'auteur espère qu'après la lecture de cet article, les avantages de la numérisation dans le domaine du nettoyage deviennent évidents.

Remarques concernant la documentation papier

La validation du nettoyage est un aspect important de l’assurance qualité dans la fabrication de produits pharmaceutiques. Elle joue un rôle crucial dans le nettoyage adéquat des équipements de fabrication afin d'éviter toute contamination croisée entre les produits, qui pourrait avoir des conséquences sur la sécurité des patients, ainsi que sur l'intégrité et l'efficacité des produits.

Pour lancer un projet de validation de nettoyage dans la fabrication pharmaceutique afin de valider un procédé de nettoyage, il faut entreprendre une série de tâches fondamentales. Ces tâches impliquent souvent des calculs, des tableaux et des analyses de données, comme la planification du projet, le calcul de la surface totale de contact avec le produit, le calcul des limites maximales de transfert, les activités de sélection de produits représentaifs (bracketing) et l’identification des produits les plus critiques.

Dans le cadre de ces activités, des outils numériques validés peuvent considérablement améliorer l'intégrité des données. L'auteur souhaite illustrer cette affirmation à l'aide d'un exemple de tableau utilisé pour calculer les limites de transfert dans la fabrication de doses orales solides (figure 1).

La figure 1 est un exemple de la façon dont les limites de transfert acceptables pourraient être évaluées en utilisant différentes méthodes de calcul, y compris les limites d’exposition fondées sur la santé mentionnées à l’Annexe 15¹ de l’UE.

Les questions directement liées à ces types de tableaux peuvent être les suivantes :

1. La source des données est-elle connue?
2. Qui a saisi les données?
3. Les données sont-elles approuvées par des experts en la matière?
4. Qui a procédé à la dernière modification des données et quand?
5. Existe-t-il une procédure pour lancer des flux de travail lorsque les chiffres ou les calculs doivent être mis à jour dans le tableau?
6. Comment l’entreprise s’assure-t-elle que tous les collègues concernés travaillent avec la dernière version du tableau?

Pour relever efficacement ces défis, différentes approches ont été observées. Dans le contexte des systèmes papier, la tâche la plus chronophage est généralement le flux de travail d’approbation des documents. Ce processus consiste à imprimer le document et à le faire circuler parmi les parties prenantes concernées pour qu’elles les signent – une procédure souvent longue et fastidieuse.

Les étapes suivantes de la gestion des documents consistent à archiver la copie papier dans une salle d'archivage et à enregistrer une version numérisée dans un emplacement numérique, tel qu'un site SharePoint. Ces mesures présentent toutefois de multiples difficultés, notamment lorsque le contenu d’un document doit être mis à jour, par exemple lors de l’introduction d’un nouveau produit. Les employés doivent ensuite vérifier qu’ils travaillent avec la bonne version du document en comparant la copie papier archivée, la copie numérisée et le fichier électronique le plus récent.

Pour pallier ces pratiques très inefficaces et sujettes aux erreurs, les entreprises peuvent se tourner vers des solutions de rechange, telles que les fichiers protégés par mot de passe ou les systèmes de gestion électronique de documents (GED). Grâce à ces systèmes, les documents validés et approuvés sont archivés et accessibles de manière plus rationnelle et plus sûre.

Figure 2 : Tableau de données de base d’un outil numérique validé de validation du nettoyage.

Numérisation dans la validation : identification du pire cas

La mise en œuvre d’un outil numérique validé permet de répondre à plusieurs préoccupations associées aux processus traditionnels de documentation papier. Voici quelques façons dont un système numérique peut améliorer l’efficacité et la conformité :

1. Génération de documents : le système permet de créer des profils d’utilisateurs avec différents niveaux d’accès, par exemple pour l'auteur, le réviseur et l'approbateur. Ainsi, seules les personnes désignées par l’organisation peuvent accéder aux documents et effectuer les tâches pertinentes, ce qui permet de maintenir le contrôle et l’intégrité tout au long du cycle de vie des documents.
2. Historique des modifications : comme chaque utilisateur se connecte au système à l’aide de ses informations d’identification uniques, il est possible de suivre immédiatement toutes les actions effectuées sur un document donné. Cette fonctionnalité permet de savoir qui a apporté des modifications, quand elles ont été apportées et les raisons de ces modifications, ce qui garantit une traçabilité totale et améliore la conformité aux bonnes pratiques de documentation.

Par exemple, lors du calcul des limites maximales de transfert sécuritaire, la première étape d’une solution logicielle numérique validée consiste à saisir les données dites de base (figure 2) dans le système. Cela permet de créer un enregistrement précis dès le départ, de rationaliser les étapes suivantes et d’assurer la cohérence de l’ensemble du processus, tout en tenant compte d’un processus de gestion des changements au cas où ceux-ci s'avéreraient nécessaires.

La figure 2 fournit une liste des données de base nécessaires à la réalisation de l’évaluation des limites maximales de transfert sécuritaire. L'étendue et la précision des données de base dépendent de la stratégie employée pour déterminer la limite de transfert sécuritaire, qui est identique à la méthode de tabulation manuelle décrite précédemment. Cependant, l’utilisation de données de base dans des logiciels validés offre clairement certains avantages.

L’un des principaux avantages d’un logiciel validé est qu’il est interdit aux utilisateurs d’ajouter ou de supprimer des paramètres au hasard simplement parce qu’ils semblent pertinents pour un produit spécifique. Ce niveau de contrôle signifie qu’un ensemble minimal de données (les données de base) doit être saisi et autorisé par des personnes désignées. Cette exigence assure la cohérence, car le calcul des limites maximales de transfert sécuritaire est toujours effectué à l’aide du même ensemble de données pour tous les produits et équipements.

Lors de ses échanges avec des professionnels de l’assurance qualité, l’auteur a constaté qu’ils apprécient de disposer de directives claires concernant les données de base requises. Dans le contexte actuel, il existe une incertitude considérable quant aux éléments qui doivent être évalués, ce qui amène souvent les parties prenantes à prendre en compte des données excessives et potentiellement non pertinentes. Cet examen supplémentaire peut entraîner des délais prolongés pour effectuer l’évaluation à l’aide des méthodes manuelles traditionnelles. À l’inverse, dans un environnement logiciel numérique, il existe des instructions claires sur les paramètres à évaluer, ce qui peut accélérer la réalisation de chaque évaluation.

En utilisant les données de base et la logique intégrée du logiciel pour calculer les limites maximales de transfert sécuritaire, le système numérique identifie de manière cohérente ces limites en s’appuyant sur un jeu de données et un cadre de calcul strictement identiques. Par conséquent, le logiciel peut déterminer la limite maximale de transfert sécuritaire pour chaque pièce d’équipement, et cette détermination peut être facilement affichée dans l’interface logicielle décrivant la limite acceptable sur surface (Limite acceptable sur surface, figure 3).

L’utilisation d’outils numériques pour les activités de validation du nettoyage, comme l’identification des limites maximales de sécurité, montre les avantages potentiels de la transition d’un système sur papier à une approche numérique. L’un des principaux avantages est une conformité accrue, facilitée par un journal d’historique en temps réel où toutes les actions peuvent être facilement retracées. Cela garantit que les données sont toujours attribuables, lisibles, contemporaines, originales et exactes (principles ALCOA). En tirant parti de ces avantages numériques, les entreprises peuvent atteindre un niveau supérieur d’intégrité des données et d’efficacité des processus, améliorant ainsi l’assurance qualité de leurs procédures de validation du nettoyage.

Figure 3 : Limite acceptable sur surface déterminée par un logiciel numérique.

Sur le formulaire (figure 4), on peut voir les champs qui doivent être remplis à la main. Outre la saisie de la température et de l'humidité, l'opérateur doit également noter l'heure de vérification de l'appareil de mesure, ses initiales et la date. Les champs de température et d’humidité sont surlignés en orange, car il s’agit d'informations essentielles. Les champs surlignés en bleu, quant à eux, sont là pour confirmer qui a effectué cette tâche de rapport et à quel moment.

Si ce processus est effectué à l’aide d’un logiciel numérique validé, l’opérateur doit d’abord se connecter au système avec des informations d'identification uniques. En accédant à son emploi du temps quotidien, il voit la tâche de lecture de l’humidité et de la température. L'opérateur peut alors lire les mesures du capteur et saisir les valeurs directement dans le système, qui enregistre et stocke automatiquement les informations concernant la personne effectuant la tâche ainsi que le moment où elle est réalisée.

Alors que la feuille de formulaire papier est généralement classée et archivée à moins que des données hors spécifications ne soient détectées, les outils numériques offrent des capacités améliorées. Ils fournissent une visualisation claire des tendances de température (figure 5), potentiellement sur différentes saisons, offrant ainsi un aperçu de la cohérence de ces valeurs.

Si l’on compare le formulaire rempli (figure 4) avec l’évaluation graphique de l’outil numérique (figure 5), il est évident que l’évaluation graphique présente des avantages significatifs. Sur l’évaluation graphique, vous pouvez identifier facilement les éléments suivants:

1. Quelles sont les limites supérieure et inférieure?
2. La position des données par rapport aux limites.
3. Peut-on observer une tendance?

L’identification des éléments ci-dessus permet de mieux comprendre les données.

Figure 5 : Graphique pour surveiller la température dans la salle de stockage à l’aide d’un outil numérique.

Vérification continue des procédés de nettoyage

L’utilisation d’un tel outil numérique permet non seulement de rationaliser la saisie des données, mais peut également faciliter l’évaluation statistique des données au fil du temps. Cela peut même permettre d’ajuster la fréquence des contrôles, ce qui pourrait réduire la charge de travail des opérateurs.

En plus d'une meilleure compréhension du procédé, l’évaluation statistique de la capacité du procédé (Capacité du procédé​​​​​​​, fig. 6) peut être utilisée pour une approche de validation du nettoyage basée sur les risques afin de déterminer le niveau d’effort, de formalité et de documentation². Les documents de référence actuels, tels que le guide standard ASTM E3106-22 pour le développement et la validation des procédés de nettoyage basés sur la science et les risques³, indiquent qu’il est recommandé que les procédés de nettoyage utilisent des technologies pour mesurer, contrôler et enregistrer les variables critiques du nettoyage (entrées/sorties) afin de détecter les défaillances critiques et de garantir la fiabilité et la cohérence des procédés. Il est également indiqué d'évaluer statistiquement les données issues de ces approches. Des modèles peuvent être développés et les cycles suivants peuvent être comparés à ces modèles afin de confirmer leur équivalence ou de justifier la mise en service en temps réel des équipements (voir les sections 9.4.5.1 et 9.4.5.2 de l’ASTM 3106-22).

Ces activités ne peuvent pas être réalisées à l'aide d'une documentation traditionnelle sur papier ou dans un journal de bord. Cela nécessiterait un effort supplémentaire pour transférer manuellement les données dans un système numérique.

Figure 6 : Profil de température d’un nettoyage, y compris la capacité du procédé, réalisé à l’aide d’une solution logicielle numérique.

Numérisation des formulaires dans les salles de fabrication

Outre la documentation relative aux surfaces en contact avec les produits de nettoyage et aux activités de validation du nettoyage, d'autres mesures liées à l'hygiène dans les environnements de fabrication doivent également faire l'objet d'une documentation exhaustive. Le nettoyage des salles de fabrication en est un exemple. La pratique actuelle pour documenter l’endroit ou la pièce où le nettoyage doit être effectué consiste à utiliser des formulaires ou des journaux de bord comme celui illustré à la figure 7.

La figure 7 illustre comment les activités de nettoyage, qui sont énumérées sur le côté gauche de la figure 7, sont consignées à l'aide des initiales et de la signature de l'opérateur qui les a effectuées. Cependant, cette approche ne permet pas de saisir des détails essentiels tels que la durée de la tâche de nettoyage ou l'heure exacte à laquelle elle a été effectuée, comme le montre l'absence de ces informations dans la figure 7. De plus, comme il s'agit d'un formulaire papier, il n'est accessible que dans la salle de fabrication où le nettoyage a lieu. Par conséquent, l’examen de ce formulaire nécessite une présence physique à cet endroit.

Figure 7 : Documentation du nettoyage d’une salle de fabrication (activités mensuelles).

Le document illustré à la figure 7 est révisé mensuellement par la personne responsable. Lorsqu'un cas de non-conformité est finalement détecté, une enquête est ouverte. Cependant, des délais importants entre la survenue de l’événement et sa découverte peuvent entraver le processus d’enquête, car le personnel peut avoir du mal à se souvenir des détails de l’incident, notamment ce qui s'est passé, quand cela s'est produit et pourquoi.

La mise en œuvre d’une solution logicielle numérique pour les activités de nettoyage des salles de fabrication (figure 8) peut améliorer le suivi de l’état actuel des pièces, en indiquant si elles sont propres, sales ou en cours de nettoyage. Cela facilite également le suivi du temps nécessaire à l’exécution d’une tâche de nettoyage. L’utilisation d’un outil numérique permet d'avoir une vision claire et immédiate de toutes les activités exécutées, ce qui améliore la supervision et permet d'identifier rapidement tout problème.

En abandonnant les processus papier, tels que la validation du nettoyage et les activités liées aux journaux de bord, au profit d'un outil logiciel numérique, il est possible de rationaliser considérablement les opérations.

Les activités chronophages suivantes peuvent être éliminées grâce à l’adoption de solutions numériques :

1. La préparation du document, y compris la mise à jour manuelle des dates et autres informations pertinentes.
2. L'impression du document, ce qui contribue également à la durabilité en réduisant la consommation de papier.
3. La modification manuelle du document imprimé, si nécessaire, ce qui peut nécessiter des ajouts manuscrits.
4. La distribution physique du document imprimé à l'endroit où il est nécessaire.
5. Le remplissage manuel des formulaires papier, des registres ou des instructions.
6. La collecte du document rempli à des fins ultérieures d’examen et d’archivage.
7. L'examen du document par la personne responsable.
8. L'archivage du document physique, ce qui inclut le classement et la gestion de l’espace de stockage.
9. La localisation du document lors d’inspections ou d’audits, un processus qui peut prendre du temps et s’avérer difficile si les dossiers sont nombreux.

Fait remarquable, l’auteur a constaté qu’un site de fabrication pharmaceutique d’environ 500 employés imprime plus de 170 000 feuilles de papier chaque année. Avec toutes les étapes de traitement mentionnées ci-dessus, cela représente environ 3 équivalents de main-d'œuvre à temps plein, uniquement pour la gestion de ces impressions.

Figure 8 : Vue d’ensemble des activités de nettoyage dans une salle de fabrication à l’aide d’un outil numérique.

La numérisation favorise l’optimisation

Dans cet article, l’auteur a présenté plusieurs exemples de migration de la documentation papier vers un outil numérique. Les exemples ont tous en commun le fait qu'un outil numérique fournit des données en temps réel au lieu de procéder à des analyses après un certain laps de temps. De plus, la compréhension du procédé est améliorée grâce à l'utilisation d'un outil numérique, car il est possible d'examiner et d'évaluer les données de manière plus appropriée (et même d'utiliser des évaluations statistiques et des modèles). Grâce à cette meilleure compréhension du procédé, il est possible de repérer les améliorations possibles et souvent aussi de les évaluer beaucoup plus facilement. Si vous envisagez d'utiliser l'intelligence artificielle (IA) dans vos opérations pharmaceutiques, la numérisation en cours aujourd'hui est sans aucun doute la première étape pour obtenir les données dont vous aurez besoin pour alimenter ces nouvelles technologies.

Conclusion

Cet article a exploré le potentiel de l’utilisation d’un outil logiciel numérique validé pour gérer un large éventail d’activités, allant de la validation du nettoyage, comme l'identification des limites maximales de sécurité, à la surveillance de l'hygiène environnementale, en passant par les tâches routinières de tenue de registres. L’avantage le plus important de l’utilisation d’un outil numérique est le contrôle de qualité amélioré qu’il offre grâce à l'accessibilité immédiate de toutes les données à tout moment. La mise en œuvre d’un logiciel numérique validé permet d’évaluer les données à l’aide d’outils statistiques ou d’autres méthodes, garantissant ainsi que toutes les activités du site sont sous contrôle, ce qui préserve à la fois la sécurité des patients et la qualité des produits pharmaceutiques.

Références

1. EudraLex, volume 4 – Lignes directrices relatives aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) – Annexe 15 Qualification et validation, mars 2025. health.ec.europa.eu/document/download/7c6c5b3c-4902-46eab7ab- 7608682fb68d_en?filename=2015-10_annex15.pdf
2. Walsh A., et al. The Shirokizawa Matrix: Determining The Level Of Effort, Formality, ans Documentation In Cleaning Validation. 11 décembre 2019. www.pharmaceuticalonline.com/doc/the-shirokizawamatrix- determining-the-level-of-effort-formality-documentationin- cleaning-validation-0001
3. ASTM International, 2022. E3106-22 Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation. ASTM E3106, West Conshohocken, Pennsylvanie (États-Unis). store.astm.org/ e3106-22.html

Les liens ont été consultés pour la dernière fois le 12 mars 2025.